子宮頚癌ワクチン

2020年にHPVV9価ワクチンが認可されました。

HPV4価ワクチンによって、子宮頚癌の50〜60％を防ぎますが、9価ワクチンは子宮頚癌の80〜90％を防ぎます。

中学生のうちにぜひ接種してください。

世界中の70万人のデータからは、副反応として増えたものはGuillain-Barreが僅かに増えただけで、記憶障害や歩行障害や痙攣はどこの国でも増えていません。報道されていた多くの症例は、「転換性障害」と呼ばれるもので、ワクチンと関係なく起こり、男児でも起こることがあります。報道には科学的リテラシーが無いのです。誤った報道に騙されないでください。

（以上、2020/08/15記載）

＜疫学＞

日本の子宮癌の罹患者数は2005年のデータで年間17,476人（子宮頸癌：8,474人、子宮体癌：8,189人、どちらか不明な癌：813人）と報 告されている（上皮内癌を除く）。年齢別にみた子宮頸癌罹患率は、20歳代後半から40歳前後まで増加した後、横ばいになる。近年の日本の子宮癌罹患者数 の推移では、39歳以下での罹患者数の増加が認められる。なお子宮体癌の大部分は40歳以降に発生し、39歳以下の子宮癌のほとんどは子宮頸癌である。ま た39歳以下では、子宮頸癌は乳癌の次に罹患率が高い。

日本の子宮癌による死亡数は2008年のデータで年間5,709人（子宮頸癌：2,486人、子宮体癌：1,720人、どちらか不明な癌：1,503人）と報告されている。年齢別では30歳代後半からの死亡率の増加が認められる。

子宮頚癌の90%以上の患者から特定の型のHPVが検出される。

つまり子宮頚癌の殆どが特定のHPVによって生じている。

日本人の子宮頸がんに関連する発がん性HPVの遺伝子型は16型と18型が最も一般的で、これに52型と58型を加えると全体の72.5％を占めます。（メタ解析より）

発がん性HPV感染部位は、ヒトの扁平上皮に限られるため、実験動物やin vitro系での増殖は困難です。したがって、血清型で分類される多くのウイルスとは異なり、HPVはゲノムDNAの塩基配列の相同性に基づき、遺伝子型 で分類されます。 現在、HPVは100種類以上の遺伝子型が知られていますが、遺伝子型によって全体に占める割合が異なります。発がん性HPVと広く認知されている遺伝子 型のうち、わが国ではHPV16、18、52、58、33、31、35型の７タイプの検出頻度が高いことが、日本人女性の子宮頸部におけるHPV感染を報 告している主要論文のメタ解析によって示されています（図）1）。海外と比べると、16型の検出頻度がやや低く、52、58型の検出頻度が高いことがわが 国の特徴です。

1）Miura S et al：Int J Cancer 119（11）：2713-2715, 2006

図１：日本における子宮頸がんに関連する発がん性HPVの遺伝子型

Miura S et al : Int J Cancer 119(11)：2713‐2715,2006より

世界的にもHPV16型および18型が子宮頸がんの病変から高頻度に検出されます。

子宮頸がんの病変から検出される発がん性HPVの遺伝子型としては、16型や18型が高頻度に検出されることは世界共通です。 世界的な傾向として、子宮頸がんに関連する発がん性HPVの遺伝子型は、HPV16型と18型の2つの型でおよそ70％を占めており、この2つ以外の型の検出頻度は高くありません。（図）^1）。世界のいずれの地域においても、検出頻度の高い上位8つの型（16、18、45、31、33、52、58、35型）で全体の90％を占めるという同様の傾向がみられます。

1）Munoz N et al : Int J Cancer 111(2) : 278-285. 2004

図２：海外における子宮頸がんに関連する発がん性HPVの遺伝子型

Munoz N et al : Int J Cancer 111(2) : 278-285. 2004

20代、30代の子宮頸がん患者では、HPV16型および18型の検出率が圧倒的に高くなっています。

日本人の子宮頸がん患者から検出される発がん性HPVの遺伝子型は、海外の傾向^1）とは異なり年代によって特徴があることが報告されています。全体をまとめるとHPV16型・18型の占める割合は60％ほどですが、20代、30代ではHPV18型の占める割合が高く、16型と併せると約80％になります^2）。

子宮頸がんの発症は若年化の傾向にありますが、若年層においてはHPV16型や18型が子宮頸がん発症に大きく関わっていると考えられます。

1）Munoz N et al : Int J Cancer 111(2) : 278-285. 2004

2）Nakagawa S et al: Cancer 78（9）：1935-1941,1996

図３：日本人の子宮頸がん患者における発がん性HPVの遺伝子型の年齢別分布

Nakagawa S et al: Cancer 78（9）：1935-1941,1996

HPV16型と18型の割合は日本では50-60%とされ、欧米の約70%よりも低いことから、2価ワクチンCervarixの効果も欧米よりやや低くな る可能性が指摘されている。しかし、日本でも若年においてはHPV16型と18型の割合が欧米同様高いことが報告されています。

≪2011年時点での子宮頚癌ワクチンの比較≫

どちらも3回接種後の抗体獲得率は98～100%とかなり高いですが、

サーバリックスの方がAdjuvantが優れているため、

抗体が20年以上保持される。

また抗体の上昇が良いので、交叉反応で52型と58型もカバーするようです。

（日本における子宮頚癌の13.7%が52型と58型によるものですが、これを約１０％だけ減らします。

つまり子宮頚癌全体の1.37%を減らすということです。）

一方でガーダシルの方が疣贅の原因ウイルスの約９０％をカバーしている。

ということになります。（6、11型だけでコンジローマの９０％を占めています。）

ガーダシルの抗原はHPV 6, 11, 16, 18型のL1 Capsidタンパクのウイルス様粒子（VLP）で、

それぞれ、20μg、40μg、40μg、20μg/0.5ml solutionを含みます。

サーバリックスの抗原はHPV 16, 18型のL1 Capsidタンパクのウイルス様粒子（VLP）で、

それぞれ、20μg、20μg/0.5ml solutionを含みます。

18型の抗原量は同じ。

16型はむしろガーダシルの方が倍多いです。

しかし、抗体価はサーバリックスの方は8.4年後に自然感染の10倍以上の抗体価が保たれ、

理論モデルでは有効な抗体価が20年以上保持されると言われています。

一方、ガーダシルではHPV16型の抗体価は5年後も自然感染レベル以上が保持されて

いたそうですが、HPV18型の抗体価は、18ヶ月後に自然感染レベルまで低下して

5年後には抗体陽転率が65%まで低下します。

（しかし細胞性免疫が残っているため、ガーダシルによる免疫が消え去るわけではありません。）

サーバリックスにはAS04と呼ばれる水酸化アルミニウム 500μg及びMPL

50μgのアジュバントが、ガーダシルにはアルミニウム塩(AAHS) 225μgのアジュバントが含まれています。

AS04には、スクワレンは含まれていません。

また、アジュバントによる自己免疫疾患の発症増加、不妊は現在のところ報告されていません。

サーバリックスの全身的な副反応としては、疲労感や頭痛、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛など があらわれることがありますが、一過性であり、数日で軽快します。なお重い有害事象として、まれにショックまたはアナフィラキシー様症状を含むアレルギー 反応、血管浮腫が認められることがあります。頻度としては、注射部位の疼痛が99％，腫れ，発赤等が70-80％， 全身症状として筋肉痛が45.3％，頭痛が37.9％，発熱が5.6％，蕁麻疹が2.6％と報告されています。

ガーダシルの副反応は、紅斑32%、疼痛83%、掻痒6.4%、腫脹28%、発熱5～10%、胃腸障害7%未満、頭痛3~22%です。

流産についてですが、米国疾病情報局(CDC)の報告では、

２価ワクチンを含むその他のワクチン接種によっても、流産の危険性が増すことはないとされています[1]。

1. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for

vaccinating pregnant women-human papillomavirus. CDC, 2008.

http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/preg-guide.htm#hpv

英国医学誌のBMJでは、２価ワクチン接種後の妊婦の流産リスクを解析した報告が掲載されていますが、ワクチン接種と流産の危険性に関連なし、と結論づけられています

[2]。

2. Wacholder S et al. Risk of miscarriage with bivalent vaccine

against human papillomavirus (HPV) types 16 and 18: pooled analysis of

two randomised controlled trials. BMJ 340:c712, 2010.

サーバリックス接種後の死亡例ですが、２価ワクチンを接種後に亡くなった事例が、臨床試験時に２例、発売後に1例報告されています。検視の結果ワクチン接種が死亡原因ではなかったと結論されています。臨床試験時の２例は骨肉腫と糖尿病による死亡、１例は心臓・肺の悪性腫瘍による死亡であり、すべてワクチン接種前から存在していた疾患です[3]。

３. Cancer not cervical cancer vaccine killed UK teen. Reuter News, Oct

1, 2009. http://www.reuters.com/article/idUSTRE5905EN20091001

インドでの４価ワクチンの治験に関連する情報が広まっています。これは、120名の被験者のうち4名が死亡したという誤訳情報が広まったものです。DNA

Indiaというサイトの記事が引用されています[４]。

４. Cancer vaccine programme suspended after 4 girls die. DNA India,

Apr 8, 2010. http://www.dnaindia.com/india/report_cancer-vaccine-programme-suspended-after-4-girls-die_1368681

実際の内容は以下の通りです。32000名の被験者が予定された治験において、母集団は不明ですが、120名に有害事象が観察され、うち4名が死亡した、というものです。

その後の調査により、24,705名の被験者のうち6名が死亡し、死因はウイルス熱、溺死、自殺、マラリアに伴う貧血、蛇毒であり、ワクチン接種とは関係なかった、と結論づけられています[５]。

５. Death of six children not due to HPV. The Hindu, April 17, 2010.

http://www.hindu.com/2010/04/17/stories/2010041760681800.htm

以下は、反ワクチン教信者が原典としている文献です。

ラットの出生体重は5~6g。寿命は2~3.5年なので、生後４～７日のラットは人間で言うと生後２～５ヶ月の赤ちゃんです。体重はおそらく20g以下でしょう。循環血液量は2ml以下。ここに1~10%という高濃度のTween80を0.1ml接種するのです。成人の循環血液量は5l程度ですから、人間なら高濃度の薬剤を250ml注射するようなものです。ありえない使用方法です。

Food Chem Toxicol. 1993 Mar;31(3):183-90.

Delayed effects of neonatal exposure to Tween 80 on female reproductive organs in rats.

Gajdová M, Jakubovsky J, Války J.

Source

Institute of Preventive and Clinical Medicine, Limbová, Bratislava.

Abstract

Neonatal female rats were injected ip (0.1 ml/rat) with Tween 80 in 1, 5 or 10% aqueous solution on days 4-7 after birth. Treatment with Tween 80 accelerated maturation, prolonged the oestrus cycle, and induced persistent vaginal oestrus. The relative weight of the uterus and ovaries was decreased relative to the untreated controls. Squamous cell metaplasia of the epithelial lining of the uterus and cytological changes in the uterus were indicative of chronic oestrogenic stimulation. Ovaries were without corpora lutea, and had degenerative follicles.

もう一つ、５％という高濃度のTween80によってウニの受精膜が消失したという実験。

Tweenは界面活性剤の作用を持っています。

ガーダシルは0.5ml中Tween80は５０μg、つまり１／１００００の濃度です。

20mlの水のに１ｇの石けんを溶かした溶液と、10L（バケツ１杯）の水に1gの石けんを溶かした溶液が同じように働くでしょうか？

JST COPYRIGHT

整理番号：03A0377463

和文標題：ウニ受精膜に対するTween 80の影響

著者名：樋浦明夫 (徳島大 歯 口腔解剖学第二)

資料名：医学と生物学 JST資料番号：F0708A ISSN：0019-1604 CODEN：IGSBAL

巻号ページ(発行年月日):Vol.146, No.4, Page57-60 (2003.04.10) 写図表参：写図1, 参6

資料種別：逐次刊行物(A) 記事区分：原著論文(a1)

発行国：日本(JPN) 言語：日本語(JA)

抄録：ウ ニ受精膜に対するTween80の影響について検討した。徳島県南岸で採取したバフンウニを人工海水中で媒精し,受精膜形成による受精を確認して30分後 に,受精卵を含む海水2mlをペトリディッシュに移した。Tween80を添加しない受精卵では受精膜,囲卵腔,透明帯を認めたが,5% Tween80によりバフンウニ受精膜は瞬時に消失した。受精膜の消失は迅速で,崩壊経過を顕微鏡下で追うことは不可能であった。界面活性剤特有の作用と 推定できるが,そのメカニズムは不明である。界面活性剤のウニ受精卵に対する発生異常に関する報告はあるが,受精膜の消失に関する報告は存在しない。

分類コード：EJ15020P, YG02040W, EE05040R (591.16.05+591.463/.467, 661.185/.186, 591.5:54)

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成人男性および男児における生殖器疣の予防を目的としてガーダシルの新適応をFDAが承認

投稿日時： 2009-10-20

FOR IMMEDIATE RELEASE： 2009年10月16日

Media Inquiries: Shelly Burgess, 301-796-4651, shelly.burgess@fda.hhs.gov

Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA

成人男性および男児における生殖器疣の予防を目的としてガーダシルの新適応をFDAが承認

米国食品医薬品局（FDA）は本日（10月16日）、9～26歳の男児や成人男性におけるヒトパピローマウイルス（HPV）6および11型による生殖器疣（尖圭コンジローマ）の予防を目的としてガーダシルワクチンの使用を承認した。

米国では毎年、男性1,000人中約2人が新たに生殖器疣と診断される。

ガーダシルは現在、HPV 16および18型による子宮頸癌、外陰癌および膣癌、6、11、16および18型による前癌病変、6および11型による生殖器疣の予防を目的として、9～26歳の女児や成人女性を対象に承認されている。

HPVは米国において最も一般的な性感染症であり、大半の生殖器疣はHPV感染によって引き起こされる。

FDA生物製剤評価研究センターの所長代理を務めるKaren Midthun医師は、「このワクチンは9～26歳の男児や成人男性の生殖器疣に対する初めての予防薬である。結果として、生殖器疣の治療を要する男性は少なくなるであろう」と述べる。

ガー ダシルの有効性は、16～26歳の男性4,055人を対象としたランダム化試験で検討された。試験結果によると、試験開始時にHPV 6および11型に感染していなかった男性では、ガーダシルはHPV 6および11型への感染によって引き起こされる生殖器疣を約90％予防した。

9～15歳の男児を対象として、本ワクチンに対する免疫反応を調べるための試験が実施された。試験結果では、免疫反応は16～26歳の年齢群と同等に良好であることが認められ、本ワクチンは同等の有効性を有することが示された。

製造者は、男児や成人男性におけるガーダシルの安全性と有効性の追加情報を入手するために製造販売後試験を実施する予定である。

ガーダシルは、6カ月間に3回注射で投与する。頭痛、発熱、注射部位疼痛、そう痒、発赤、腫脹および皮下出血が、最もよくみられる副作用である。

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2010年、ヨーロッパにおいてGSKが５価（16、18、31、33、45型）のサーバリックスを開発し、認可されました。

http://glaxosmithkline.co.jp/press/press/2010_07/P1000646.html

9価（6、11、16、18、31、33、45、52、58型）

のガーダシルも2012年に（アメリカで？）第三相試験が行われる予定です。

日本では31型と33型によるものが11.5%を占めますが、これを合わせる子宮頚癌のうち、2価では約60%でしたが、5価サーバリックスでは７０％超を防止することになります。（日本の若い世代では16と18型だけで80%程度です。）

日本では52型と58型で13.7%を占めますので、9価ガーダシルは84%の子宮頚癌を予防します。

しかし日本ではまだ発売の予定すらありません。

何年後になるかわからないワクチンを待つより、今打てるワクチンを打った方が良いでしょう。

またワクチンだけでなく、子宮癌検診も大切です。

サーバリックスと子宮癌検診を組み合わせることで、95%の子宮頚癌が防止できるのです。

毎年１５００～３０００人もの若い母親が幼い子を残して子宮頚癌で死んでいくのは辛いことです。

ぜひ、ワクチンと検診を受けてください。

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HPVと中咽頭がん

中咽頭がん患者の中で、HPVが原因となっている割合は、アメリカでは40～80%、スウェーデンでは約90%、日本で51%。HPV感染が予防出来れば中咽頭がんの患者数は半分以下に減らすことができます。原因はオーラルセックスによる感染です。

陰茎癌もHPVが原因になります。

男児にもぜひHPVワクチンを接種してください。

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<2011年9月 追記>

上記の抗体価の維持に関して、 サーバリックスは全中和抗体を含むELISA法で測定しています。

一方ガーダシルは単一の中和抗体を測るcLIA法で測定しているため

１８型の中和抗体のうちの一つはわずか18ヶ月でかなり低下してしまうようですが、

他にも中和抗体が数種類あり、臨床的には最低でも８年以上は感染を防げることが証明されています。

前述のようにサーバリックスの方が抗体上昇が良いのは事実ですが、

同じ条件で抗体を測定すると３～７倍しか違わないそうです。

ガーダシルでブースターが必要かどうかは今後明らかになっていくでしょうが、

ブースターがなくても20～30年は大丈夫という可能性もありそうです。

また、Adjuvantのおかげで接種間隔が、本来の0、2、6ヶ月でなくて

0、2、12ヶ月とか、0、6、12ヶ月とかなり乱れても問題なく抗体が上昇するそうです。

妊娠期間中に接種してしまった例が1000例以上報告されていますが、

流産・早産・奇形のリスクは上昇されていないそうです。

FDAでは”最も安全な薬剤”に分類しています。

ですから妊娠が判明したら分娩後に接種したら良いだけのことで、

中絶を考慮する必要は全くありません。

（本人が同意すれば、妊娠中に接種を継続する選択肢もありだと思います。）

６型、１１型についてですが、子宮頚癌は作り出しません。

しかし外陰部に上皮内癌を作ることが時々あります。

子宮口にできるガンと違って、外陰部は外から見えるので

専門家が診なくても自分やパートナーが気付く可能性が高いので死亡例は少ないようです。

母体の産道に６型や１１型による良性の疣贅がある場合、母子感染として

児の気道粘膜に”再発性呼吸器乳頭腫”という稀な疾患が起きることがあります。

何度手術しても気道にイボが再発し、最終的に気道が閉鎖してしまう予後不良の疾患です。

以上を考慮すると、個人的見解を述べるならば、僅差でガーダシルをお勧めします。

サーバリックスも悪い選択肢ではありません。

どちらも20～30後に抗体がどれだけ維持されるか、実際に子宮頚癌がどれだけ減ったかを評価していく必要があります。場合によっては閉経前にもう一度ブースターが必要という結論が出るかも知れません。

麻疹や百日咳のように飛沫感染でPandemicを起こすわけではないので、日本脳炎と同様に接種しない人を非難することは間違っています。子宮頚癌ワクチンは打たないという選択肢もありだと思います。

しかし子宮頚癌になったら後悔するのは自分です。

１００％安全なワクチンは存在しません。

しかし野生株のウイルスや細菌よりも危険なワクチンは100%有り得ません。