ワクチンに関する展望

まず、アビガン開発者である白木公康先生の書かれた文章を紹介します。

（※　2020/04/15記載）

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ヒトに対するウイルス感染の実験により，「感染後いつ発症するか？」「いつまでウイルス排泄が続くか？」「再感染はいつごろか？」が推測できる。インフルエンザは，早ければ18時間で発症し，約2日でウイルス量は最高に達し，発熱，頭痛，筋肉痛は，上気道症状より早く回復する。抗体保有状況により34.9％が発症する^13）。ウイルス排出は約1週間続き，人によっては20日観察されている^14）。感染性ウイルスは主要症状消退後にも認められる。

鼻かぜ（コロナウイルスとライノウイルス）は，感染3日後に発症し，ライノウイルスは3週間，コロナウイルス感染動物では約1カ月程度ウイルスが検出される。

PCR法は分離による感染性ウイルスの検出より，約100～1000倍感度が良いので，主要症状消退後のウイルスの検出は，感染性と相関しない。そして，PCR法では，回復期には陽性陰性を繰り返し，徐々にウイルスは消えていく。

再感染の時期については，粘膜感染のウイルスは，粘膜の免疫が一度産生されたIgA抗体の消失まで約6カ月続く。そのため，3カ月までは再感染せず，6カ月ぐらいでは再感染するが発症せず，1年経つと以前と同様に感染し発症するとされる。

潜伏期間の長い麻疹，水痘，風疹などは，子どもの感染で親の抗体価は上昇するが，発症しない。すなわち，粘膜感染し免疫が誘導され，発症に至る前に免疫で抑え込むためである。一方，潜伏期間の短い粘膜感染のコロナウイルス，ライノウイルス，RSウイルスなどは，粘膜免疫の誘導前に発症してしまうので，IgA抗体が消えると再感染し，発症することになる。

最近，COVID-19回復後に陰性化したが，1カ月程度の間に，ウイルスがPCR法で検出された例が報道されている。これは，コロナウイルス感染では不思議な現象ではない。ウイルスの完全消失までの経過で多くみられ，再感染は合理的に考えにくい。

さらに，COVID-19は，物を介して上気道で感染する場合と，エアロゾルで下気道・肺胞で感染する場合が考えられるが，鼻咽腔での検出が悪く，喀痰で検出できる場合には，下気道でウイルスが感染したと推測できる。

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ヒトコロナウイルスも終生免疫が付きにくいことが分かっています。

有効なワクチンが完成するウイルスの方が少数で、有効なワクチンができるウイルスの方が少数派なのです。

今のところ、CoVID-19については、不活化、生ともに候補からは除外のようです。

1．不活化コロナウイルス

　　・高力価の感染性ウイルスの増殖が必要でBSL3の設備が必要。

　　・不活化が不十分だと感染のリスクあり

２．生弱毒コロナウイルス

　　・感染者の糞便に感染性ウイルス排泄

　　・弱毒生ウイルスと野生型CoVの組換えのリスク

３．Sタンパク質ベースのワクチン

　　・肝臓障害

　　・SARS-CoVでの攻撃後の感染増強の有害な免疫応答も誘発する可能性

４．ベクターワクチン

　　・Sタンパク質特異的NAbの誘導は防御をもたらすのに十分

５．DNAワクチン

　　・ヒト被験者のDNAワクチンに関する臨床データは限定されている

６．混合ワクチン

　　・高い体液性免疫応答と細胞性免疫応答の両方を誘発

ベクターワクチンと混合ワクチンが有望らしいのですが、2020/04/15時点では、どうなるかは分かりません。

またインフルエンザワクチンでも時々あるのですが、「ワクチンを打つと逆にインフルエンザに罹ってしまう」という人がいます。

SARSやMERSでも同様のことが起こりうると考えられています。

これは少数派なのですが、以下のように、不完全な非中和抗体があると、逆にウイルスをマクロファージや標的細胞に近付けてしまい、細胞内にウイルスが取り込まれて、感染させ易くするというメカニズムによるものです。

マクロファージが古典的補体系を活性化させて、強い炎症が起き、肺が損傷されます。

Antibody-dependent enhancement

https://en.wikipedia.org/wiki/Antibody-dependent_enhancement?fbclid=IwAR2wLWl9fhQzBHVwOq73eWbz9osIfjp_yllfk_Cqwbu1tKFz_1UOpL_TCkQ

非中和抗ウイルス性タンパク質（即ち、非中和抗体）がウイルスの宿主細胞への侵入を促進し、細胞内の感染性が高まると、抗体依存性増強（ADE）（免疫増強と呼ばれることもあります）が発生します。

これがどのように発生するかについてのさまざまな仮説と、複数のメカニズムが存在する可能性があります。 このような経路の1つでは、一部の細胞は、ウイルスが侵入するために使用する通常の受容体を表面に持っていません。

抗ウイルスタンパク質（即ち、抗体）は、これらの細胞のいくつかが原形質膜に持っている抗体Fc受容体に結合します。

ウイルスは、抗体の他端の抗原結合部位に結合します。

デング熱ウイルスはこのメカニズムを使用してヒトのマクロファージに感染し、通常は穏やかなウイルス感染を引き起こして生命を脅かします。[1]

COVID-19パンデミックで現在進行中の問題は、コロナウイルス病でADEが発生するかどうか、また発生する場合はどの程度か不明なことです。

＜コロナウイルス＞

完全な長さのSARS-COVスパイク糖タンパク質をコードする改変ワクシニアアンカラ（MVA）ウイルスでワクチン接種され、SARS-CoVウイルスで攻撃された非ヒト霊長類は、ウイルス量は少ないですが、抗体増強による急性肺損傷に悩まされていました。[3]

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-COV-2）感染後に入院し、その後回復したCOVID-19患者29人を対象とした研究では、100％の患者に抗スパイク抗体が認められました。[4]

さらに、抗スパイクIgGは、年齢とLDH（サイトカイン放出症候群でしばしば上昇する疾患重症度のバイオマーカー）と直線的に相関しました。抗体依存性の増強は、重症急性呼吸器症候群（SARS）と中東呼吸器症候群（MERS）の両方の動物モデルで観察されており、それぞれのウイルスが骨髄系細胞を含むFc expressingRを発現する細胞に侵入できるようにしています。[5]

さらに、急性肺損傷の抗体依存性の強化は、SARSとMERSの両方で報告されています。

MERS-COVに鼻腔内感染したウサギは、ウイルス血症および肺の血管周囲炎症を特徴とする肺感染症を発症した。[6]

興味深いことに、MERS-COVで2回目にチャレンジされたとき、測定可能な抗体応答があるにもかかわらず、ウサギは疾患から保護されませんでした。[6]

さらに、ウサギはMERS-COVへの再曝露により、より重篤な肺疾患を発症した。[6]

同様にSARSでは、SARS-COVに対してワクチン接種されたマウスは測定可能な抗体反応を示した。

しかしながら、チャレンジから2日以内のすべてのマウスは肺の病変を発症した。

抗体からの保護の欠如、および肺病変の悪化は、コロナウイルスワクチン開発の主要な課題であり、SARS-COV-2ワクチン研究にも同様に影響を与える可能性があります。

＜インフルエンザ＞

事前に2008–09 TIVを受けていると、2009年春夏のカナダでの医学的に治療を受けたpH1N1疾患のリスク増加と関連していた。

偏見（選択、情報）または交絡の発生を排除することはできません。

さらに実験的および疫学的評価が必要です。

考えられる生物学的メカニズムと免疫疫学的影響が検討されている。

自然感染および弱毒化ワクチンは、数年後に分離された相同ウイルスおよびH1N1ウイルスの更新を増強する抗体を誘導し、一次インフルエンザAウイルス感染が感染増強抗体の誘導をもたらすことを示している。

ADEはインフルエンザAウイルスのサブタイプH7N9の感染で疑われたが、知識は限られている

＜デング熱＞

ADEの最も広く知られている例は、フラビウイルス科の一本鎖正極性RNAウイルスであるデング熱ウイルスの感染状況で発生します。

これは、通常は自己限定的であるデング熱（DF）から、生命を脅かす可能性があるデング出血熱およびデングショック症候群まで、ヒトにさまざまな重症度の疾患を引き起こします。[10]

毎年3億9千万人もの人々がデング熱ウイルスに感染していると推定されています。

ADEの現象は、以前に1つの血清型のデング熱ウイルスに感染していた人が、数か月または数年後に別の血清型に感染したときに観察されることがあります。

そのような場合、疾患の臨床経過はより重篤であり、これらの人々は、ADEが発生していない人々と比較してウイルス血症が高いです。

これは、一次（最初の）感染が子供にほとんどマイナーな病気（デング熱）を引き起こす一方で、二次感染（後日再感染）が子供と大人の両方にデング出血熱および/またはデング熱ショック症候群に関連する可能性が高いという観察を説明します。[12]

デングウイルスには、抗原的に異なる4つの血清型があります（デングウイルス1〜4）。[13]

2013年に5番目の血清型が報告された。

デング熱ウイルスによる感染は、感染している血清型に対する生涯にわたる免疫を提供する中和同型免疫グロブリンG（IgG）抗体の産生を誘導します。

デング熱ウイルスの感染は、他の3つの血清型に対してある程度の交差防御免疫も生み出します。

異型（交差反応性）IgG抗体の中和は、この交差防御免疫の原因であり、通常は数か月から数年持続します。

これらの異型抗体力価は、長期間（4〜20年）にわたって減少します。

ヘテロタイプのIgG抗体価は低下しますが、ホモタイプのIgG抗体価は長期間にわたって増加します。

これは、ホモタイプ抗体を産生する長命の記憶B細胞の優先的な生存が原因である可能性があります。

中和ヘテロタイプ抗体を誘発することに加えて、デング熱ウイルスによる感染は、ウイルスを部分的にのみ中和するか、まったく中和しないヘテロタイプ抗体を誘発することもあります。

そのような交差反応性であるが中和しない抗体の産生は、より重篤な二次感染の理由となり得る。

ウイルスに結合するが中和しないことにより、これらの抗体はウイルスを「トロイの木馬」として振る舞わせると考えられています。[18] [19] [20]

ウイルスを摂取した樹状細胞の破壊のための間違った区画に配送されます。[21] [22]

白血球内に入ると、ウイルスは検出されずに複製され、最終的に非常に高いウイルス力価を発生して重篤な疾患を引き起こします。

Modhiran たち[24]が実施した研究非中和抗体がToll様受容体シグナル伝達経路を通じて宿主細胞の免疫応答をどのようにダウンレギュレートするかを説明しようとしました。

Toll様受容体は、細胞外および細胞内のウイルス粒子を認識し、サイトカイン産生の主要な基礎であることが知られています。

In vitro実験では、ADE-デング熱ウイルス複合体がTHP-1細胞のFc受容体に結合すると、炎症性サイトカインと1型インターフェロン産生が低下することが示された。

これは、Toll様受容体産生の減少とそのシグナル伝達経路の改変の両方によって説明できます。

一方、刺激されたFc受容体によって誘導される未知のタンパク質は、Toll様受容体の転写と翻訳を減少させ、細胞がウイルスタンパク質を検出する能力を低下させます。

一方、Toll様受容体シグナル伝達経路に関与する多くのタンパク質（TRIF、TRAF6、TRAM、TIRAP、IKKα、TAB1、TAB2、NF-κB複合体）はダウンレギュレートされており、サイトカイン産生の低下をもたらしました。

それらの2つ、TRIFとTRAF6は、刺激されたFc受容体によってそれぞれ2つのタンパク質SARMとTANKによってダウンレギュレートされます。

ADEの現象を説明するために、次の例を検討してください。

キューバでのデング熱の流行は1977年から1979年まで続いた。

感染した血清型は、デング熱ウイルス1型でした。

この流行に続いて、デング熱がさらに2回発生しました。

1つは1981年で、もう1つは1997年です。

デング熱ウイルス2は、これらの後半の流行の両方で感染血清型でした。

デング出血熱およびデングショック症候群の205例は、1997年の発生中に、すべて15歳以上の人々に発生しました。

これらの症例の3つを除くすべてが、1977年から1979年の流行時に、以前にデングウイルス1血清型に感染していたことが証明された。

さらに、1977-79年の大流行中にデングウイルス1に感染し、1997年に二次的にデングウイルス2に感染した人々は、1981年に二次的にデングウイルス2に感染した人々よりも、重度の疾患を発症する確率が3倍から4倍増加しました。 [16]

このシナリオは、1981年に十分な力価で中和ヘテロタイプIgG抗体が存在することで説明できます。

＜HIV＞

HIVでも感染のADEが報告されています。

デング熱ウイルスと同様に、非中和レベルの抗体は、補体系と受容体の相互作用を介してウイルス感染を増強することがわかっています。[26]

感染の増加は350倍を超えると報告されており、デング熱ウイルスなどの他のウイルスのADEに匹敵します。

HIVのADEは、補体媒介またはFc受容体媒介である可能性があります。

HIV-1陽性血清の存在下での補体は、MT-2 T細胞株の感染を増強することがわかっている。

HIV陽性のモルモットの血清がHIV感染を増強したときに、Fc受容体を介した増強が報告され、補体の存在なしに末梢血単核細胞の感染が増強された。

補体成分受容体CR2、CR3、およびCR4は、この補体を介した感染の増強を媒介することがわかっています。[26] [28]

HIV-1の感染は、補体の活性化をもたらし、これらの補体の断片は、補体受容体を発現する宿主細胞とのウイルス相互作用を促進することにより、ウイルスの感染を助けることができる。

ウイルスに補体が沈着すると、gp120タンパク質が細胞表面のCD4分子に近づき、ウイルスの侵入が促進されます。

非中和補体系にあらかじめ曝露されたウイルスは、互いにかみ合う樹状細胞における感染を増強することもわかっています。

オプソニン化ウイルスは、侵入を増強するだけでなく、互いにかみ合う樹状細胞におけるHIV複製のための好ましいシグナル伝達カスケードも示しています。

HIV-1はまた、精液中の補体C3およびC9でウイルスがプレオプソニン化された場合、HT-29細胞における感染の増強を示しました。

この増強された感染率は、ウイルス単独でのHT-29細胞の感染よりほぼ2倍高かった。

Subramanian たちは、39人のHIV陽性者の血清サンプルのほぼ72％が感染を促進することが知られている補体を含んでいると報告しました。

彼らはまた、血清中の中和抗体または抗体依存性細胞毒性媒介抗体の存在が感染促進抗体を含むことを示唆した。

中和抗体と感染促進抗体のバランスは、疾患が進行するにつれて変化します。

疾患の進行段階では、感染促進抗体の割合は一般に中和抗体よりも高い。[33]

ウイルスのタンパク質合成とRNAの生産の増加は、感染の補体を介した強化中に発生すると報告されています。

非中和レベルの補体で攻撃された細胞は、逆転写酵素とウイルスの子孫の放出を加速していることがわかっています。

抗HIV抗体と非中和補体暴露ウイルスとの相互作用は、ウイルスと赤血球の結合にも役立ち、免疫不全臓器へのウイルスのより効率的な送達につながります。[28]

HIVのADEは、ADEを示す他のウイルスと同様に、中和レベルのワクチンを接種したボランティアに感染のリスクについて疑問を投げかけています。

ギルバートらは、2005年に第1相および第2相試験でrgp120ワクチンを使用したときに感染のADEはなかったと報告している。

HIV-1に対する免疫応答の分野で多くの研究を行う必要があることが強調されています。

これらの研究からの情報は、より効果的なワクチンを製造するために使用できます。

＜作用機序＞

この現象を説明するにはいくつかの可能性があります。

ある血清型のウイルスに対する抗体が混入したウイルス表面タンパク質は、異なる血清型の同様のウイルスに結合します。

結合は、ウイルス表面タンパク質が細胞に付着するのを中和することを意味しますが、ウイルスに結合した抗体は、細胞の受容体であるFc領域抗体受容体FcγRにも結合します。

これにより、ウイルスはウイルス特異的受容体に接近し、細胞は通常の感染経路を介してウイルスを内在化します。

ウイルス表面タンパク質は、異なる血清型の抗体に付着し、補体系の古典的な経路を活性化します。

補体カスケードシステムは、代わりに、抗体を介してウイルス表面タンパク質に付​​着したC1Q複合体を結合します。

抗体は、細胞にあるC1q受容体に結合し、特定のウイルス受容体がウイルスに結合するのに十分なほどウイルスと細胞に近づけ、感染を開始します。[このメカニズムはデング熱ウイルス感染については特に示されていませんが、エボラウイルス感染でin vitroで発生すると考えられています]。

ウイルスに対する抗体が別の血清型に対して存在する場合、ウイルスを中和することはできず、次に中和されたウイルス粒子として細胞に取り込まれます。

これらのウイルスは、抗原抗体複合体として貪食され、マクロファージによって分解されます。

摂取すると、リソソームと融合する前のファゴソームの酸性化の段階での変性条件により、抗体はもはや標的を中和しません。ウイルスが活性化し、細胞内で増殖を開始します。

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