変異株の分類

2021年3〜4月は日本でもアルファ株（従来株の1.3倍の感染力）が優勢になっていた。

2021年7月には日本ではデルタ株（従来株の1.9倍の感染力）が優勢になった。

鼻腔での増殖速度が早まり、鼻腔での抗原量は1000倍程度に増えた。従来株は鼻汁が少ないことが特徴だったが、デルタ株では鼻汁はむしろ多い。潜伏期が2日間短縮した。感染してから他人への感染力を持つようになるまでは、3.6〜4日程度と、従来株の6日より短くなった。

＜国立感染症研究所第10報（2021/7/6）要約＞

• WHOはC.37系統の変異株（ラムダ株）（以下、C.37系統（ラムダ株）、と記載。他の変異株の表記も同様に略）を注目すべき変異株（VOIs; Variant of Interest）に位置付けた。検疫・国内では報告がないため、現時点ではVOCs/VOIsへの位置付けは行わず、ゲノムサーベイランスで発生動向を注視していく。

• 国内の新型コロナウイルスは、懸念される変異株（VOCs; Variant of Concern）の一つであるB.1.1.7系統の変異株（アルファ株）にほぼ置き換わったが、B.1.617.2系統の変異株（デルタ株）が国内でも増加しつつある。

• B.1.617.2系統から派生してAY.1、AY.2、AY.3系統が新たに分類され、国内でもAY.1系統が確認されている。当面はVOCsであるデルタ株の一部として発生動向を注視する。

懸念される変異株（VOCs）と注目すべき変異株（VOIs）について

WHOのVOCs/VOIs分類に新たにC.37系統の変異株（ラムダ株）が加わった（表１）。

【C.37系統の変異株（ラムダ株）】

• 2021年6月14日、C.37系統の変異株がWHOによってVOIに位置付けられ「ラムダ」と呼ばれることとされた(1)。

• C.37系統（ラムダ株）は、ペルーで2020年8月に初めて報告された。GISAID(www.gisiaid.org/hcov19-variants)に2021年6月15日時点で1,730以上のウイルス遺伝子配列が29カ国から登録されている（7月4日時点での登録数：2,213)。

• Outbreak.infoによれば（2）、南米で、過去60日間の検出割合の増加が見られており、チリ(30%)、ペルー(50%)、エクアドル(11%)である(2021年7月4日時点)。

• C.37系統（ラムダ株）のSタンパクの特徴的な変異としては、G75V、T76I、del247/253、L452Q, F490S, D614G, T859Nがある。感染・伝播性の増加と中和抗体能への抵抗性と関連している可能性があるが、実験的データは限られている(3)。

• 英国PHEは調査中の変異株（VUI: Variant Under Investigation）(4)、欧州CDCは監視下の変異株(variants under monitoring)(5)に位置付けている。

• 国内では報告がないため、現時点ではVOCs/VOIsへの位置付けは行わず、ゲノムサーベイランスで発生動向を注視していく。

国内でのVOCs/VOIsの検出状況については、感染症発生動向調査感染週報（IDWR; https://www.niid.go.jp/niid/ja/idwr.html）にて報告しているので参考にされたい。

＜VOCsに関する主な知見のアップデート＞

【B.1.617.2系統の変異株（デルタ株）】

第9報（2021年6月11日）からのアップデートを中心に記載する。

• 世界的にB.1.617.2系統（デルタ株）の割合が増加している。Outbreak.infoの2021年7月4日の集計では、最初に検出されたインドでは過去60日の検出割合は91%に達している。

• 欧州では、2021年6月21日時点で23のEU/EEA国で検出されている。一定数以上、一定割合以上の遺伝子配列決定が行われている12ヵ国での検出割合は中央値2.4%であり、上昇傾向にある。8月初めには検出割合が70%、8月末には90%に達すると推測されている (6)。

• 英国では、2021年6月7日から21日にタイピングされた症例のほぼ95%をデルタ株（B.1.671.2系統および後述のAY.1/AY.2系統を含む）が占めていた（4）。米国では、2021年5月23日から6月5日の集計でB.1.617.2系統が10.0%を占めていた (7) 。

• WHOのグループの解析によれば、B.1.617.2系統（デルタ株）の実効再生産数は非VOCs/VOIs株に比べて97% (95%CI: 76-117)の増加を認め、他のVOCsと比べても、B.1.1.7系統（アルファ株）、B.1.351系統(ベータ株)、P.1系統（ガンマ株）と比べてそれぞれ、55%、60%、34％の増加を認めた(8)。

• 国内のグループの解析でも、デルタ株は非VOCs/VOIs株に比べて実効再生産数が94.8% 増加していることが示された（9）。

• シンガポールの研究では、デルタ株では、非VOC株に比べて、酸素利用、ICU入室または死亡のリスクが4.9倍(95%CI: 1.43-30.78)上昇し、肺炎のリスクが1.88倍(95%CI: 0.95-3.76)との報告がある。また、PCRのCt値もデルタ株患者で優位に低かった。また、Ct値低値（30以下）の期間もデルタ株（中央値18日）では非VOC株（中央値13日）に比べて長かった（10）。

【AY.1/AY.2/AY.3系統の変異株 (B.1.617.2系統から系統名変更)】

• 2021年6月18日、英国PHEはB.1.617.2系統の中で、K417N変異を含み、PANGO系統でAY.1系統とAY.2系統に分類されるウイルス株を報告した（11）。

• 英国とWHOはB.1.617.2系統とAY.1/AY.2系統をデルタ株の一群として扱っているが、ECDCはB.1.617.2+K417Nとして監視下の変異株(Variants under monitoring)に位置付けている(5) 。

• K417は、レセプター結合ドメイン(RBD)クラス１・クラス２*抗体のエピトープにあたり、K417の変異はクラス１抗体の結合に影響しやすいとされている (12)。VOCのB.1.351系統の変異株（ベータ株）にもK417N変異、P.1系統の変異株（ガンマ株）にもK417T変異が認められており、抗体のACE2への結合力を中程度減少させると考えられている(13)。
  * RBDに対する中和抗体の結合部位によって、中和抗体は４つのクラス(Class 1~4)に分類される。

• Outbreak.info(2)の2021年7月4日時点の集計では、AY.1系統は、世界で日本を含め少なくとも15ヵ国で252ウイルス遺伝子配列、AY.2系統は、世界で少なくとも６カ国、232ウイルス遺伝子配列が登録されている。

• さらに、B.1.617.2系統の中で、ORF1a部位にI3731V変異を有するウイルス株が110株認められている。全て米国からの登録であるが、AY.3系統に新たに分類された（14）。

• 感染・伝播性や免疫に及ぼす影響等に関する知見は得られていないが、現時点ではVOCsに分類するデルタ株の一部として発生動向を注視していく。

VOCの日本での状況

• 2021年3月から4月にかけて、各地で急速にB.1.1.7系統（アルファ株）の割合が増加し、スクリーニング検査では全国計で約8割となり、5月中旬の時点で従来株からほぼ置き換わったと推定された(15)。その後、L452R変異を検出するPCRスクリーニングに移行している(16)。

• 2021年6月28日時点のHER-SYSに登録された事例数によれば、B.1.617.2系統(デルタ株)は計224事例が15都府県から報告されている(17）。国立感染症研究所および地方衛生研究所等における全ゲノム解析により確認されたB.1.617.2系統の変異株（デルタ株）は国内317例（2021年6月28日時点.）。

• 国立感染症研究所感染症疫学センターの解析(2021年6月28日時点)では、SARS-CoV-2陽性検体に占めるL452R変異の割合は、東京、埼玉、千葉、神奈川で30%程度、大阪、京都、兵庫で5%程度と推計されている(18)。

• 前述の通り、その他の国内のグループの解析でも、7/12にはB.1.617.2系統（デルタ株）が半数を超えると予測している（9）。

• ウイルスの全遺伝子解析は国内症例全体の5~10% (註：患者報告から検体輸送やゲノム情報解析まで数週間かかるため、解析割合としては過少評価である)について行われている。
  参考）国内のゲノム確定数　54,439検体（2021/6/28現在）。

• 国立感染症研究所ではB.1.1.7系統（アルファ株）、B.1.351系統（ベータ株）、P.1系統（ガンマ株）、B.1.617.2系統（デルタ株）の分離・培養に成功している。

日本の対策

（海外からの輸入リスクへの対処）。

• B.1.617 系統の変異株のみならず、今後も他の変異株と比較して感染力が高いものや、ワクチンの効果が低下する恐れがあるもの等、水際対策上特に懸念すべき変異株が発生することが見込まれる一方で、アルファ株が日本国内で従来株からほぼ置き換わったと推定されている状況になっていること等を踏まえ、新型コロナウイルス感染症に係る水際対策強化措置について、新型コロナウイルスを「水際対策上特に懸念すべき変異株」と従来株を含むそれ以外の新型コロナウイルスに分類することとし、当該国の変異株の流行状況、日本への流入状況などのリスク評価に基づき、機動的かつ適時に水際強化措置を実施することとした (19、20)。

（国内における実態把握とまん延リスクへの対処）

• 国内流行株がB.1.1.7系統（アルファ株）にほぼ置き換わった一方、B.1.617.2系統（デルタ株）の増加が懸念されることから、2021年5月28日より国委託の一部民間検査機関で、B.1.617.2系統（デルタ株）等の主要変異であるL452R変異を検出するPCRを用いたスクリーニングを先行的に実施してきた。同年6月4日には、全ての自治体に対し、変異株のまん延状況を踏まえ、N501Y変異に代えてL452R変異を確認するためのPCR検査を、全陽性者の約4割の実施割合を目指して実施するよう要請することとした(21)。

日本における迅速リスク評価

• 国内では、概ね全ての地域でB.1.1.7系統（アルファ株）に置き換わったとみられている一方、上記の通り、B.1.617.2系統（デルタ株）の割合が増加する見通しであり、今後の拡大に注意が必要である。

• B.1.617.2系統（デルタ株）の感染・伝播性はB.1.1.7系統（アルファ株）よりも増加していることが明らかである。ウイルスの感染・伝播性が高まれば、従来と同様の対策では、これまで以上の患者数の増加につながり、医療提供・公衆衛生対策の体制を急速に圧迫するおそれがある。社会における人々の接触機会の増加や、感染対策の緩みが生まれることで、これまでより顕著に新型コロナウイルス感染症の流行が拡大するリスクがある。重篤化のリスク上昇の可能性も示唆されており、注意が必要である。

• なお、B.1.617.2系統（デルタ株）については、年代別の感染性、ワクチンや治療薬のフィールドでの効果、既存株感染者の再感染のリスクなどの影響については十分な見解が得られていない。

• B.1.351系統（ベータ株）およびP.1系統（ガンマ株）については、抗原性の変化により、既感染者に再感染のリスクが高まる可能性や、ワクチンの効果に影響を及ぼすリスクを考慮する必要がある。

• 変異株の小児での感染性や病原性、小児からの感染性については引き続き注視が必要である。

• 2021年1月21日からは、原則として入国は日本人ならびに在留資格保持者の再入国に限られており、入国者数が大幅に抑制されている。また、検疫措置により、海外からのVOCsの流入リスクは一定程度抑制されているが、完全に流入を防げるものではなく、今後も海外からの新たな変異株の流入に適切かつ機動的に防疫措置を講じる必要がある。

• 国立感染症研究所の病原体検出マニュアルに記載のPCR検査法は、これまでと同様に使用可能である。

日本の対応についての国立感染症研究所からの推奨

• VOCsの占める割合は世界的に急速に増加しつつある。また、VOIsとされる変異株も種類が増加しつつあり、注意が必要である。

• 個人の基本的な感染予防策としては、変異株であっても、従来と同様に、３つの密の回避、特に会話時のマスクの着用、手洗いなどの徹底が推奨される。

• 一方で、VOCsのまん延は、流行規模の想定や、ワクチンによるコントロール戦略に大きな影響を及ぼしうる。今後の国内流行制御戦略に与える影響を低減するため、引き続き水際対策と国内対策で拡大防止を図る必要がある。

• 水際対策として、引き続き、入国者数の制限や検疫及び入国後の管理により、渡航者によるVOCsの国内持ち込みを極力抑制することが重要である。

• 国内においては、VOCs感染者については積極的疫学調査・報告体制を強化し、その疫学的特徴を明らかにし、対策に速やかにフィードバックすることが求められる。これらの調査が複数の自治体にまたがる際には、適切に協働して調査を行う。VOIsについては、国立感染症研究所のゲノム解析によるウイルスサーベイランスを強化して実態把握を進める。

• VOCs感染者は、入院時は個室の管理下に置くことが望ましいが、地域の流行状況や医療の優先性等を考慮する。なお、異なる系統のウイルスによる共感染事例の報告は稀である(22) 。また、同一病室内で共感染したという事例の報告はない。

• 感染が拡大した局面では、変異株と従来株の感染者を区別して国内の公衆衛生対策を持続的に行うことは困難である。変異株による社会へのインパクトを低減するためには、従来株・変異株の如何を問わず、社会全体で新型コロナウイルス感染を抑制するため、クラスター発生機会の抑制策を実施することが肝要である。

• VOCsの割合が増加した中で感染者数の急速な増加が見込まれる段階にあっては、感染・伝播性が高い可能性があることを勘案し、医療の需要急増への対応体制を急ぐとともに、速やかに社会的な感染機会の抑制を図るより強力な対策を行うこと、また、都道府県境を跨ぐ移動等の抑制などVOCsが急増する地域との往来の抑制等、拡大抑止対策を検討することを推奨する。

引用文献（3,9,10, は査読前のプレプリント論文である）

1. WHO. Weekly epidemiological update on COVID19 -15 June 2021. Edition 44.
   https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---15-june-2021.

2. Latif AA, et al. outbreak.info,
   https://outbreak.info/

3. Acevedo ML, et al. Infectivity and immune escape of the new SARS-CoV-2 variant of interest Lambda. medRxiv 2021.06.28.21259673; doi:
   https://doi.org/10.1101/2021.06.28.21259673.

4. Public Health England. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England: Technical briefing 17. 25 June 2021.
   https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/
   uploads/attachment_data/file/997418/Variants_of_Concern_VOC_Technical_Briefing_17.pdf.

5. SARS-CoV-2 variants of concern as of 1 July 2021.
   https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/variants-concern.

6. Threat Assessment Brief: Implications for the EU/EEA on the spread of the SARS-CoV-2 Delta (B.1.617.2) variant of concern. 23 June 2021.

7. US CDC. Variant Proportions.
   https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions.

8. Finlay C, et al. Increased transmissibility and global spread of SARS-CoV-2 variants of concern as at June 2021. Euro Surveill. 2021;26(24):pii=2100509.
   https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2021.26.24.2100509.

9. Ito K, et al. Predicted domination of variant Delta of SARS-CoV-2 before Tokyo Olympic games, Japan.medRxiv 2021.06.12.21258835; doi:
   https://doi.org/10.1101/2021.06.12.21258835.

10. Ong SWX, Chiew CJ, et al. Clinical and Virological Features of SARS-CoV-2 Variants of Concern: A Retrospective Cohort Study Comparing B.1.1.7 (Alpha), and B.1.315 (Beta), and B.1.617.2 (Delta). Social Science Research Network; 2021.
    https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3861566.

11. Public Health England. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England: Technical briefing 16. 18 June 2021.
    https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/
    attachment_data/file/997414/Variants_of_Concern_VOC_Technical_Briefing_16.pdf.

12. Barnes CO, et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies. Nature. 2020. 588,682–687.

13. Starr TN, et al. Deep mutational scanning of SARS-CoV-2 receptor binding domain reveals constraints on folding and ACE2 binding. 2020. Cell. 182,1295–1310.e1220.

14. https://github.com/cov-lineages/pango-designation/issues/121

15. 直近の感染状況等の分析と評価：第35回厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード資料１. 令和3年5月19日.
    https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000781655.pdf.

16. 厚生労働省健康局結核感染症課長通知. 新型コロナウイルス感染症の積極的疫学調査における検体提出等について（要請）. 健感発0205第４号. 令和３年２月５日（令和３年６月4日一部改正）

17. 第41回厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード資料4 新型コロナウイルス感染症（変異株）への対応等. 令和3年6月30日.。

18. 第41回厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード資料3-2. 令和3年6月30日.

19. 内閣官房. 新型コロナウイルス感染症対策：水際対策強化に係る新たな措置(15)(水際対策上特に懸念すべき変異株等に対する新たな指定国・地域について) . 令和３年６月28日.
    https://corona.go.jp/news/pdf/mizugiwataisaku_20210628.pdf.

20. 内閣官房. 新型コロナウイルス感染症対策：水際対策強化に係る新たな措置(16)(水際対策上特に懸念すべき変異株等に対する指定国・地域について) . 令和３年7月6日.
    https://corona.go.jp/news/pdf/mizugiwakyouka_area_20210706.pdf.

21. 厚生労働省健康局結核感染症課長. 新型コロナウイルス感染症の積極的疫学調査における検体提出等について (要請). 健感発0205 第4号. 令和3年2月5日(令和3年6月4日一部改正)

22. Pedro N, et al. Dynamics of a dual SARS-CoV-2 lineage co-infection on a prolonged viral shedding COVID-19 case: Insights into clinical severity and disease duration. Microorganisms. 2021 Feb 2;9(2):300. doi: 10.3390/microorganisms9020300.