自閉症児は特異な腸内細菌叢を持つ

自閉症スペクトラム障害（ASD）の小児では、腸内細菌叢を構成する微生物の種類と量が、特異的かつ未発達である可能性が、新たな小規模研究で示唆された。この研究を実施した、香港中文大学（中国）のSiew Ng氏は、「この知見は、ASDの小児に対するより早期の治療につながる可能性がある」と話している。研究の詳細は、「Gut」に7月26日発表された。

　ASDには、遺伝的要因だけでなく腸内細菌叢も関与している可能性が示唆されている。また、脳と腸は互いに密接に関連しあっており（これを、脳腸軸または脳腸相関という）、それが社会的行動にも大きな影響を及ぼしていることを示すエビデンスも報告されている。

　Ng氏らは今回、ASDの小児では、ASDではない小児〔定型発達（TD）児〕と比べて、腸内細菌叢プロファイルが明確に異なっているとの仮説を立て、その構成や機能面での違いを明らかにすることを試みた。そのために、3～6歳のASD児64人とTD児64人から糞便サンプルを採取してディープシーケンシングを行い、サンプル中に存在する細菌の種類や量、関連する機能について両群間で比較した。

　その結果、糞便サンプル中の腸内細菌叢の構成と、暦年齢、ASD、およびBMIとの間に独立した強い関連が認められたが、食事との間に関連は認められなかった。また、腸内細菌叢の細菌の種類は、TD児よりもASD児の方が多岐にわたっていた。ASD児では、クロストリジウム属（Clostridium）、ディアリスター属（Dialister）、コプロバチルス属（Coprobacillus）が豊富な一方で、酪酸を産生することで知られるフィーカリバクテリウム属（Faecalibacterium）は有意に少ないという特徴が確認された。さらに、ASD児の腸内細菌叢は、TD児のそれに比べて個人間での異質性が高く、その異質性は、主に5種類の細菌種に由来することも判明した。こうした違いは、別のASD児8人とTD児10人から成る検証コホートでも確認された。

　注目すべきことに、ASD児の腸内細菌叢では、TD児のそれに比べて、神経伝達物質の合成に関連する腸内細菌叢の機能性が著しく減弱していた。また、TD児での加齢に伴う腸内細菌の発達状況をモデル化した結果、年齢特異的な出現パターンを示す26種類の腸内細菌類が同定されたが、自閉症児の腸内細菌叢ではこれらの細菌種が少ない上に、年齢との間に関連も認められなかった。Ng氏らは、この結果は、ASD児における初期の腸内細菌叢の発達状態に異常があることを示唆していると考えている。

　Ng氏らは、「今回の研究から、自閉症の小児は特徴的な腸内細菌叢のプロファイルを持つ可能性のあることが明らかになった。この特徴を利用すれば、自閉症患者に対する早期治療が可能になるかもしれない」と話す。また、「小児期の胃腸管内の微生物叢の発達は、成長と健康を知るための重要な手がかりとなるため、幼児期の腸内細菌叢の変化は、ASDの進行において重要な機能的役割を果たしている可能性がある。したがって、この点をもっと詳しく調査する必要がある」としている。

　さらにNg氏らは、「糞便中の細菌マーカーと、加齢に伴う細菌の発達プロファイルに基づいた非侵襲的な方法で自閉症の予測ができるようになるかもしれない」と今後の展開に期待を示している。

Underdevelopment of the gut microbiota and bacteria species as non-invasive markers of prediction in children with autism spectrum disorder.

Yating Wan, Tao Zuo, Zhilu Xu, Fen Zhang, Hui Zhan, Dorothy Chan, Ting-Fan Leung, Yun Kit Yeoh, Francis K L Chan, Ruth Chan, Siew C Ng

Gut. 2021 Jul 26; pii: gutjnl-2020-324015.

https://gut.bmj.com/content/early/2021/07/12/gutjnl-2020-324015

Abstract

OBJECTIVE : The gut microbiota has been suggested to play a role in autism spectrum disorder (ASD). We postulate that children with ASD harbour an altered developmental profile of the gut microbiota distinct from that of typically developing (TD) children. Here, we aimed to characterise compositional and functional alterations in gut microbiome in association with age in children with ASD and to identify novel faecal bacterial markers for predicting ASD.

DESIGN :

We performed deep metagenomic sequencing in faecal samples of 146 Chinese children (72 ASD and 74 TD children). We compared gut microbial composition and functions between children with ASD and TD children. Candidate bacteria markers were identified and validated by metagenomic analysis. Gut microbiota development in relation to chronological age was assessed using random forest model.

RESULTS :

ASD and chronological age had the most significant and largest impacts on children's faecal microbiome while diet showed no correlation. Children with ASD had significant alterations in faecal microbiome composition compared with TD children characterised by increased bacterial richness (p=0.021) and altered microbiome composition (p<0.05). Five bacterial species were identified to distinguish gut microbes in ASD and TD children, with areas under the receiver operating curve (AUC) of 82.6% and 76.2% in the discovery cohort and validation cohort, respectively. Multiple neurotransmitter biosynthesis related pathways in the gut microbiome were depleted in children with ASD compared with TD children (p<0.05). Developing dynamics of growth-associated gut bacteria (age-discriminatory species) seen in TD children were lost in children with ASD across the early-life age spectrum.

CONCLUSIONS :

Gut microbiome in Chinese children with ASD was altered in composition, ecological network and functionality compared with TD children. We identified novel bacterial markers for prediction of ASD and demonstrated persistent underdevelopment of the gut microbiota in children with ASD which lagged behind their respective age-matched peers.