1回目アストラゼネカ、2回目ファイザーという接種も有効

アストラゼネカのアデノベクターワクチンは正しい接種間隔で接種するよりも半年空けた方が抗体上昇が良いという論文が出ています。

変異株が優位になる以前は1回だけでも免疫が増強されていたので、政府が2回接種の人を増やすよりも1回接種をひたすら増やした方が良いと思っていましたが、変異株が優勢になった2021年春の時点では2回接種しないと充分な免疫が付かないため、2回接種した人を増やすことを優先した方が良いと考えます。（従来株では1回接種でも強く免疫が付いたため、1回接種の人をやたらに増やす方が得策だった。）

しかしワクチンが不足した現在は、40歳以上に対して1回目としてアストラゼネカ(日本に工場があります)を、2回目としてファイザー(アメリカやベルギーに工場があります)かモデルナを接種した方が良いと思います。

また1年以内に感染してしまった人はファイザー1回で十分な免疫が付き、2回目の接種では上がる余地は殆どありません。（つまり2回目は無駄になります。）かといって、6人の倍数で予約を管理しないといけないため、今の制度では誰かに接種する権利を譲ることは難しいですが、Hybrid immunityになれば融通が利くようになります。

「1回目としてアストラゼネカ+2回目としてファイザー vs 2回ともファイザー」という比較試験が2021年07月時点で無いため、この辺りの情報が増えるとありがたいですね。

（2021/08/01 管理者記載）

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＜Hybrid immunity/Heterogenous immunity＞

SARS-CoV-2感染に対する免疫は、グローバル社会にとって極めて重要な問題です。したがって、その免疫の質と持続時間を決定することが重要です。しかし、適応免疫システムは複雑であり、これらの要因は、自然免疫（感染によって得られる）とワクチンによって生成される免疫の間で異なる可能性があります。

さらに、組み合わせの問題があります：自然免疫を持つ人々にどのような免疫が発生し、その後ワクチン接種を受けることでどのような免疫が増すのでしょうか？

このような「ハイブリッド免疫」は、以前にSARS-CoV-2に感染した人々が、COVID-19ワクチンに対して異常に強力な免疫応答を示すという注目すべき発見があるため、特に興味深いものです。

これは、Science誌6月25日号の1413ページのStamatatosらによる研究と、1418ページのReynoldsらによる研究で例示されています。 それぞれ、2つの論文の中で、変異体に対する自然およびワクチン誘発性の免疫応答も強調されています。

免疫記憶は防御免疫の源です。 SARS-CoV-2に対する自然免疫とワクチンによる免疫は、保護への2つの異なる経路です。適応免疫システムは、B細胞（抗体の供給源）、CD4 + T細胞、およびCD8 + T細胞の3つの主要な枝で構成されています。自然免疫の場合、SARS-CoV-2に対する免疫記憶は、CD4 + T細胞、CD8 + T細胞、メモリーB細胞、および抗体で8か月以上観察されており、 1年で比較的緩やかに低下します。

免疫のレベルは個人差がありますが、症候性感染（COVID-19）に対する自然免疫は、SARS-CoV-2のB.1.1.7（アルファ株）変異体が蔓延した地域を含む大規模な研究で、7〜8か月間で93〜100％であることがわかっています。

抗体認識を大幅に低下させる変化を伴う変異体に対する自然免疫[例：B.1.351（ベータ）、P.1（ガンマ）、B.1.526（イオタ）、およびB.1.617]はあまり明確ではありません。そのような変異体による多くの再感染の証拠があります。殆どの高感染性変異体に対する中和抗体活性は、自然免疫およびワクチン生成免疫で低下します。殆どの高感染性変異体が部分的な抗体の逃避を引き起こす突然変異を持っているということは、自然免疫を回避するための選択圧の証拠です。変異体に対する中和抗体の効力の低下の生物学的関連性は、ワクチンの臨床試験および観察研究からも明確です。現在使用されているCOVID-19ワクチンの中で、症候性症例に対するChAdOx1 nCoV-19（AstraZeneca）ワクチンの有効性は、B.1.351に対して75％から11％に低下しました。一方、症候性症例に対するBNT162b2（Pfizer / BioNTech）ワクチンの有効性は、B.1.351に対して約95％から75％に低下し、重篤な疾患に対する有効性は97％のままでした。初期の報告では、両方のワクチンがB.1.617.2（デルタ）に対する有効性の殆どを保持していることが示唆されています。

以前に感染した個人にワクチンを接種するとどうなりますか？

StamatatosらReynoldsらによる研究を含むいくつかの観察研究では、印象的な相乗効果が発生することが分かっています。

これは、自然免疫とワクチン生成免疫の組み合わせから生じる「雑種強勢免疫」によるものです。

SARS-CoV-2に対する自然免疫がワクチンによって生成された免疫と組み合わされると、(単独に比べて)予想よりも大きな免疫応答が発生します。

ハイブリッド免疫にはB細胞とT細胞の両方の成分があるようです。

高感染性変異体に対する抗体を介した免疫に関する重要な問題は、中和抗体の減少が高感染性変異体の本質的に低い抗原性によるものかどうかということでした。つまりB細胞が変異体の変異スパイクタンパク質を認識することは困難でしょうか？

答えはノーです。

B.1.351による自然感染の研究は、中和抗体反応がその変異株と祖先株に対して強いことを示しました。

さらに、以前に非B.1.351 SARS-CoV-2に感染した個人のワクチン接種後の中和抗体は、ワクチンも感染もしていなくても、感染単独後よりも約100倍、ワクチン接種単独後よりも25倍高かった。 B.1.351スパイクが含まれていました。この強化された中和幅は、Stamatatosらによって最初に報告されました。その後、複数のグループによって確認されました。

全体として、以前にSARS-CoV-2に感染した人にワクチン接種した後の抗体反応の強さと幅(=Breadthとは、「色々な変異株に対応できること」だと思う。管理者注。)は予想外でした。

なぜこの顕著な中和幅が発生するのでしょうか？

メモリーB細胞が主な理由です。それらには2つの主要な機能があります。1つは同じウイルスに再感染したときに同一の抗体を生成すること、もう1つは免疫学的変異体の備蓄である抗体変異のライブラリーをコード化することです。

元の感染に応答して作成されたこれらの多様なメモリーB細胞は、将来どのウイルス変異体が出現する可能性があるかについて、免疫系による先制的な推測ができるように思われます。

この素晴らしい進化戦略は、SARS-CoV-2に対する免疫について明確に観察されています。メモリーB細胞のかなりの割合が、高感染性変異体に結合または中和できる抗体をコードしており、これらのメモリーB細胞の品質は時間とともに増加します。

したがって、以前にSARS-CoV-2に感染した人にワクチン接種した後の変異体中和抗体の増加は、最初の感染後に生成された多様で高品質のメモリーB細胞の再び呼び出せることを反映しています。

T細胞は多様なメモリーB細胞の生成に必要です。

感染またはワクチン接種に応答したB細胞の進化は、T細胞依存性である胚中心と呼ばれる免疫学的微小解剖学的構造によって促進され、T濾胞ヘルパー（TFH）CD4 + T細胞によって指示されます。

したがって、T細胞とB細胞は連携して、変異体に対する抗体の幅を広げます。さらに、T細胞はリコール段階で重要であるように見えます。

メモリーB細胞は積極的に抗体を産生しません。それらは、再感染またはその後のワクチン接種時にのみ抗体を合成する静止細胞です。

メモリーB細胞は、自然感染またはワクチン接種のみと比較して、ハイブリッド免疫において5〜10倍増加します。

ウイルス特異的CD4 + T細胞とTFH細胞は、これらのSARS-CoV-2メモリーB細胞のリコールと増殖、および観察された印象的な抗体価の重要な推進力であるように思われます。

抗体は明らかにSARS-CoV-2再感染に対する防御に関与していますが、T細胞からの寄与を示す証拠もあります。

自然感染におけるSARS-CoV-2に対するT細胞応答は非常に広く、殆どのT細胞エピトープは高感染性変異体でも変異しておらず、防御免疫へのT細胞の寄与が保持される可能性が高いことを示しています 。

使用されているCOVID-19ワクチンの殆どは、単一の抗原であるスパイクで構成されていますが、SARS-CoV-2には25種類のウイルスタンパク質が存在します。

したがって、CD4 +およびCD8 + T細胞応答の両方のエピトープ(の対応可能な)幅は、現在のCOVID-19ワクチンでは自然感染よりも制限されていますが、ハイブリッド免疫はスパイクおよび非スパイクT細胞メモリーの両方で構成されています。

特に、ファイザー/ BioNTechおよびModerna COVID-19 mRNAワクチンは、1回の接種後に以前に感染した人のスパイクCD4 + T細胞応答を大幅に高めることができます。

ワクチンを2回投与した後のT細胞応答は、(Hybrid immunityに比べて)個人差が大きい。

免疫システムは、感染またはワクチン接種などの新しい曝露の脅威から守る利益と、抗体生成や免疫記憶を維持するコストの大きさとを比較分析することで処理します。

潜在的に数十年の間、体全体で多くの細胞と多くのタンパク質というリソースを確保しておく決定をします。

これらの免疫学的コスト対利益の比較分析に関係するすべての計算は理解されていませんが、長年の経験則では、繰り返しの曝露は脅威の増加として認識されています。

従ってワクチン療法の成功は、2回もしくは3回の接種を行うことです。

ハイブリッド免疫では、反復曝露に対する反応の亢進が明らかに作用していますが、2回目の曝露（感染後のワクチン接種）に対する反応の大きさは、感染していない個人に対する2回目のワクチン接種後よりも遙かに大きかったため、それほど単純ではありません。

さらに、2回目のワクチン投与に対する反応は、以前に感染した人では最小限であり、予測が容易ではない免疫プラトー(飽和状態)を示しています。

さらに、一部のSARS-CoV-2ワクチン研究で、以前に感染した人々の中には無症候性と症候性の両方のCOVID-19症例が含まれていました。

強化されたワクチン免疫応答が両方のグループで観察され、ハイブリッド免疫の大きさが以前のCOVID-19重症度に直接比例していないことを示しています。

全体として、SARS-CoV-2に対するハイブリッド免疫は非常に強力であるように思われます。

相乗効果は、ワクチン接種後のT細胞応答よりも抗体応答で主に観察されますが、増強された抗体応答はメモリーT細胞に依存します。

この不一致をよりよく理解する必要があります。

ハイブリッド(自然感染+ワクチン)免疫アプローチは、免疫を強化するための再現可能な方法でしょうか？

以前に水痘帯状疱疹ウイルスに感染した人々に投与される帯状疱疹を予防するShingrixワクチンは、非常に効果的であり（約97％の効果）、ウイルス感染単独よりも遙かに高い抗体反応を誘発します。

これらの原則は、ワクチン接種手順の組み合わせにも適用されます。

異種の初期免疫ブースト法で2種類のワクチンを組み合わせると、使用順序やワクチン接種手順の組み合わせに応じて、いずれかの単独接種よりも実質的に強い免疫応答を誘発できることが長い間観察されてきましたが、理由はよく理解されていませんでした。

これは、mRNAとアデノウイルスベクターなどのCOVID-19ワクチン、またはmRNAと組換えタンパク質ワクチンの組み合わせで発生する可能性があります。

SARS-CoV-2免疫学に関するこれらの最近の発見は嬉しい驚きであり、COVID-19や他の病気に対するより良い免疫を生み出すために潜在的に活用することができます。

Hybrid immunity

Shane Crotty

Science 25 Jun 2021:

Vol. 372, Issue 6549, pp. 1392-1393

DOI: 10.1126/science.abj2258

https://science.sciencemag.org/content/372/6549/1392

Immunity to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection is a vital issue for global society. Determining the quality and duration of that immunity is therefore key. But the adaptive immune system is complex, and these factors may differ between natural immunity (obtained by infection) and vaccine-generated immunity (1). Additionally, there is the question of the combination: What kind of immunity develops in people with natural immunity who are subsequently vaccinated? Such “hybrid immunity” is particularly interesting because of the notable finding that people with previous SARS-CoV-2 infection mount unusually potent immune responses to COVID-19 vaccines (2).

This is exemplified in two studies in this issue on pages 1413 and 1418 by Stamatatos et al. (3) and Reynolds et al. (4), respectively, which also highlight natural and vaccine-induced immune responses to variants.

Immunological memory is the source of protective immunity. Natural immunity and vaccine-generated immunity to SARS-CoV-2 are two different paths to protection. The adaptive immune system consists of three major branches: B cells (the source of antibodies), CD4+ T cells, and CD8+ T cells. For natural immunity, immunological memory to SARS-CoV-2 has been observed for more than 8 months for CD4+ T cells, CD8+ T cells, memory B cells, and antibodies (5), with a relatively gradual decline that appears to partially stabilize within a year (5–7). Levels of immunity can be placed on a spectrum, and natural immunity against symptomatic infection (COVID-19) has been found to be between 93 and 100% over 7 to 8 months in large studies, including locations where the SARS-CoV-2 variant of concern (VOC) B.1.1.7 (alpha) was widespread.

Natural immunity against variants with changes that substantially reduce antibody recognition [e.g., B.1.351 (beta), P.1 (gamma), B.1.526 (iota), and B.1.617] is less clear; there is evidence of more reinfections with such variants (8). Neutralizing antibody activity against most VOCs is reduced for natural immunity and vaccine-generated immunity. That most VOCs have mutations engendering partial antibody escape is evidence of selection pressure to evade natural immunity. The biological relevance of the reductions in neutralizing antibody potency against variants is most clearly evident from vaccine clinical trials and observational studies. Among current COVID-19 vaccines in use, ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) vaccine efficacy against symptomatic cases dropped from 75% to 11% against B.1.351 (9). By contrast, BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) vaccine efficacy against symptomatic cases dropped from ∼95% to 75% against B.1.351, and protection against severe disease remained at 97% (10). Initial reports suggest that both vaccines retain most of their efficacy against B.1.617.2 (delta).

What happens when previously infected individuals are vaccinated? The observations in several studies, including those by Stamatatos et al. and Reynolds et al., are that an impressive synergy occurs—a “hybrid vigor immunity” resulting from a combination of natural immunity and vaccine-generated immunity (see the figure). When natural immunity to SARS-CoV-2 is combined with vaccine-generated immunity, a larger-than-expected immune response arises.

There appear to be both B cell and T cell components to hybrid immunity. An important question about antibody-mediated immunity against VOCs has been whether neutralizing antibody reductions are due to intrinsically low antigenicity of the VOCs. That is, is it intrinsically challenging for B cells to recognize the variants' mutated spike proteins? The answer is no. Studies of natural infection with B.1.351 showed that neutralizing antibody responses were robust against that variant and the ancestral strain (11).

Moreover, neutralizing antibodies against B.1.351 after vaccination of individuals previously infected with non-B.1.351 SARS-CoV-2 were ∼100 times higher than after infection alone and 25 times higher than after vaccination alone—even though neither the vaccine nor infection involved the B.1.351 spike. This enhanced neutralizing breadth was first reported by Stamatatos et al. and then confirmed by multiple groups (4, 12).

Overall, the strength and breadth of the antibody responses after vaccination of previously SARS-CoV-2–infected persons was unanticipated.

Why does this pronounced neutralizing breadth occur? Memory B cells are a primary reason. They have two major functions: one is to produce identical antibodies upon reinfection with the same virus, and the other is to encode a library of antibody mutations, a stockpile of immunological variants.

These diverse memory B cells, created in response to the original infection, appear to be preemptive guesses by the immune system as to what viral variants may emerge in the future.

This brilliant evolutionary strategy is observed clearly for immunity to SARS-CoV-2: A substantial proportion of memory B cells encode antibodies that are capable of binding or neutralizing VOCs, and the quality of those memory B cells increases over time (7).

Thus, the increase in variant-neutralizing antibodies after vaccination of previously SARS-CoV-2–infected persons reflects call of diverse and high-quality memory B cells generated after the original infection (7, 12).

T cells are required for the generation of diverse memory B cells.

The evolution of B cells in response to infection, or vaccination, is powered by immunological microanatomical structures called germinal centers, which are T cell–dependent, instructed by T follicular helper (TFH) CD4+ T cells.

Thus, T cells and B cells work together to generate antibody breadth against variants. Additionally, T cells appear to be important at the recall stage.

Memory B cells do not actively produce antibodies; they are quiescent cells that only synthesize antibodies upon reinfection or subsequent vaccination.

Memory B cells are increased 5- to 10-fold in hybrid immunity compared with natural infection or vaccination alone (3, 12). Virus-specific CD4+ T cells and TFH cells appear to be key drivers of the recall and expansion of those SARS-CoV-2 memory B cells and the impressive antibody titers observed.

Antibodies are clearly involved in protection against SARS-CoV-2 reinfection, but evidence also points to contributions from T cells (1).

T cell responses against SARS-CoV-2 in natural infection are quite broad (1), and most T cell epitopes are not mutated in VOCs, indicating that the contributions of T cells to protective immunity are likely to be retained (4, 15).

Most of the COVID-19 vaccines in use consist of a single antigen, spike, whereas 25 different viral proteins are present in SARS-CoV-2.

Thus, the epitope breadth of both the CD4+ and CD8+ T cell responses is more restricted in current COVID-19 vaccines than in natural infection (1), whereas hybrid immunity consists of both spike and non-spike T cell memory.

Notably, the Pfizer/BioNTech and Moderna COVID-19 messenger RNA (mRNA) vaccines can substantially boost spike CD4+ T cell responses in previously infected persons after one immunization (3, 4, 13, 14).

Differences in T cell responses after two doses of vaccine are more variable in those individuals (3, 13).

The immune system treats any new exposure—be it infection or vaccination—with a cost-benefit threat analysis for the magnitude of immunological memory to generate and maintain.

There are resource-commitment decisions: more cells and more protein throughout the body, potentially for decades.

Although all of the calculus involved in these immunological cost-benefit analyses is not understood, a long-standing rule of thumb is that repeated exposures are recognized as an increased threat.

Hence the success of vaccine regimens split into two or three immunizations.

Heightened response to repeated exposure is clearly at play in hybrid immunity, but it is not so simple, because the magnitude of the response to the second exposure (vaccination after infection) was much larger than after the second dose of vaccine in uninfected individuals.

Additionally, the response to the second vaccine dose was minimal for previously infected persons, indicating an immunity plateau that is not simple to predict.

Moreover, previously infected people in some SARS-CoV-2 vaccine studies included both asymptomatic and symptomatic COVID-19 cases.

Enhanced vaccine immune responses were observed in both groups, indicating that the magnitude of hybrid immunity is not directly proportional to previous COVID-19 severity.

Overall, hybrid immunity to SARS-CoV-2 appears to be impressively potent.

The synergy is primarily observed for the antibody response more so than the T cell response after vaccination, although the enhanced antibody response depends on memory T cells.

This discordance needs to be better understood. Will hybrid natural/vaccine-immunity approaches be a reproducible way to enhance immunity?

The Shingrix vaccine to prevent shingles, which is given to people previously infected with the varicella zoster virus, is impressively effective (∼97% efficacy), and elicits much higher antibody responses than viral infection alone.

These principles also apply to combinations of vaccine modalities.

It has long been observed that combining two different kinds of vaccines in a heterologous prime-boost regimen can elicit substantially stronger immune responses than either modality alone—depending on the order in which they are used and on which vaccine modalities are combined—for reasons that are not well understood.

This may occur with combinations of COVID-19 vaccines, such as mRNA and adenoviral vectors, or mRNA and recombinant protein vaccines.

These recent findings about SARS-CoV-2 immunology are pleasant surprises and can potentially be leveraged to generate better immunity to COVID-19 and other diseases.