高用量クロロキンは害が利益を上回る

当初は有効とされていたクロロキンですが、in vitro ではそうなのかも知れませんが、

少なくとも高用量の投与は害が利益を上回るようです。

QT延長で、死亡率を上げる可能性がありそうです。

in vitro ですら有効性を示せていないAZMを併用するのは、マクロライド自身もQT延長を起こす作用があることから、更にリスクを上げているように思います。

4つのランダム化試験ですが、下に行くほど母数が大きくなり、有効性が否定されています。

使うにしても腎機能低下が無く、元々のQT延長が無く、マクロライドを併用せず、

クロロキンを中等量以下で投与するぐらいしか投与法が無いように思います。

（※　2020/04/19記載）

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Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial

中国でのHCQ（400 mg / d）による治療。平均年齢は44.7（15.3）歳、N=62例。

→咳と発熱期間に関して、支持療法群に対する有効性あり。

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3

Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial

中国でのHCQ1,200 mgの負荷量で毎日3日間、続いて残りの日数で800 mgの維持量で治療。

N=150例。

交絡因子を取り除いた後、症状の緩和に関して標準治療群に対する有効性あり。

有害事象は30％に生じた。

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.20060558v1

No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalized for COVID-19 infection with oxygen requirement: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial

2L /分以上の酸素を必要とするフランスの4つの病院に入院したCoVID-19肺炎患者。N=181例。

高容量600 mg /日でのHCQの有効性の評価を目的としたランダム化試験。

入院後48時間以内に84人がHCQを受け（HCQ群）、

97人が受けなかった（非HCQ群）。

初期の重症度はグループ間でバランスが取れていました。

HCQグループの20.2％の患者がICUに移送された、または7日以内に死亡したのに対し、

非HCQグループの22.1％（16対21のイベント、相対リスク[RR] 0.91、95％CI 0.47-1.80 ）。

HCQグループでは、患者の2.8％が7日以内に死亡しましたが、非HCQグループでは4.6％（3 vs 4イベント、RR 0.61、95％CI 0.13-2.89）だった。

7日以内の急性呼吸窮迫症候群は、それぞれ27.4％と24.1％に発生しました（24対23イベント、RR 1.14、95％CI 0.65-2.00）。

HCQを投与された8人の患者（9.5％）は、HCQの中止を必要とする心電図異常が現れた。

→酸素が必要なCoVID-19患者にはHCQの用量を上げることは無意味でリスクが高い。

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.20060699v1.article-info

Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study)

ブラジルで行われた治験。N=440例。

高用量のCQ（600mg CQを1日2回10日間または総用量12g）群と、

低用量CQ（5日間450mg、初日のみ1日2回、または総用量2.7g）群に

割り当てられるランダム化比較試験で，

QT延長症候群が高用量群で25%（7/28名），低用量群で11%（3/28名）に認めた。

死亡率も高用量群で高く（17％），81名参加の時点で試験は中止された。

→少なくとも高用量CQは用いるべきではない。

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.20056424v2

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次は、N=368例のアメリカからの報告です。

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Covid-19患者におけるヒドロキシクロロキンの使用に関する限られた矛盾するデータにもかかわらず、米国食品医薬品局は、臨床試験が利用できないか、実行不可能なのに、この薬剤の緊急使用を許可しました。

ヒドロキシクロロキンは、単独またはアジスロマイシンと組み合わせて、事例的で限られた観察証拠に基づいて、Covid-19療法で広く使用されています。

＜方法＞

2020年4月11日まで、すべての米国退役軍人保健局の医療センターでSARS-CoV-2感染が確認されて入院した患者のデータを後方視的分析をしました。

患者は、Covid-19の標準的な支援的管理に加えて、治療としてのヒドロキシクロロキン単独（HC）またはアジスロマイシン（HC + AZ）への投与量に基づいて分類されました。

2つの主要な結果は、死亡と人工呼吸の必要性でした。

傾向スコアを介して臨床的特徴を調整する競合リスクハザード回帰を使用して、治療と主要転帰との関連を決定しました。

競合するリスクとサブディストリビューションのハザード比が提示されているため、退院と死亡が考慮されました。

＜結果＞

合計368人の患者が評価された（HC、n = 97、HC + AZ、n = 113、HCなし、n = 158）。

HC、HC + AZ、およびHCなし群の死亡率は、それぞれ27.8％、22.1％、11.4％でした。

HC、HC + AZ、およびHCなし群の人工呼吸器管理率は、それぞれ13.3％、6.9％、14.1％でした。

全死亡リスクは、非HC群と比較して、

HC群（調整済みハザード比、2.61、95％CI、1.10〜6.17、P = 0.03）で高かったが、

HC + AZ群（調整済みハザード比、1.14; 95％CI、0.56〜2.32; P = 0.72）では高くなかった。

人工呼吸器管理のリスクは、

HC群（調整済みハザード比、1.43; 95％CI、0.53〜3.79; P = 0.48）と

HC + AZ群（調整済みハザード比、0.43; 95％CI、0.16〜1.12; P = 0.09）で、非HC群と類似していた。

＜結論＞

この研究では、アジスロマイシンの有無にかかわらず、ヒドロキシクロロキンの使用により、Covid-19で入院した患者の人工呼吸器管理のリスクが低下したという証拠は見つかりませんでした。

全死亡率増加は、ヒドロキシクロロキンのみで治療された患者で確認されました。

これらの調査結果は、これらの薬物の広範な採用の前に、進行中の前向きランダム化対照試験の結果を待つことの重要性を強調しています。

Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19

Joseph Magagnoli, Siddharth Narendran, Felipe Pereira, Tammy Cummings, James W Hardin, S Scott Sutton, Jayakrishna Ambati

doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.16.20065920v1

Abstract

BACKGROUND: Despite limited and conflicting data on the use of hydroxychloroquine in patients with Covid-19, the U.S. Food and Drug Administration has authorized the emergency use of this drug when clinical trials are unavailable or infeasible. Hydroxychloroquine, alone or in combination with azithromycin, is being widely used in Covid-19 therapy based on anecdotal and limited observational evidence. METHODS: We performed a retrospective analysis of data from patients hospitalized with confirmed SARS-CoV-2 infection in all United States Veterans Health Administration medical centers until April 11, 2020. Patients were categorized based on their exposure to hydroxychloroquine alone (HC) or with azithromycin (HC+AZ) as treatments in addition to standard supportive management for Covid-19. The two primary outcomes were death and the need for mechanical ventilation. We determined the association between treatment and the primary outcomes using competing risk hazard regression adjusting for clinical characteristics via propensity scores. Discharge and death were taken into account as competing risks and subdistribution hazard ratios are presented. RESULTS: A total of 368 patients were evaluated (HC, n=97; HC+AZ, n=113; no HC, n=158). Rates of death in the HC, HC+AZ, and no HC groups were 27.8%, 22.1%, 11.4%, respectively. Rates of ventilation in the HC, HC+AZ, and no HC groups were 13.3%, 6.9%, 14.1%, respectively. Compared to the no HC group, the risk of death from any cause was higher in the HC group (adjusted hazard ratio, 2.61; 95% CI, 1.10 to 6.17; P=0.03) but not in the HC+AZ group (adjusted hazard ratio, 1.14; 95% CI, 0.56 to 2.32; P=0.72). The risk of ventilation was similar in the HC group (adjusted hazard ratio, 1.43; 95% CI, 0.53 to 3.79; P=0.48) and in the HC+AZ group (adjusted hazard ratio, 0.43; 95% CI, 0.16 to 1.12; P=0.09), compared to the no HC group. CONCLUSIONS: In this study, we found no evidence that use of hydroxychloroquine, either with or without azithromycin, reduced the risk of mechanical ventilation in patients hospitalized with Covid-19. An association of increased overall mortality was identified in patients treated with hydroxychloroquine alone. These findings highlight the importance of awaiting the results of ongoing prospective, randomized, controlled studies before widespread adoption of these drugs.

Competing Interest Statement

Disclosure forms provided by the authors are available with the NEJM. JA is a co-founder of iVeena Holdings, iVeena Delivery Systems and Inflammasome Therapeutics, and has received consultancy fees from Allergan, Biogen, Boehringer Ingelheim, Immunovant, Janssen, Olix Pharmaceuticals, Retinal Solutions, and Saksin LifeSciences, all unrelated to this work. JA is named as an inventor on a patent application filed by the University of Virginia relating to Covid-19 but unrelated to this work. SSS has received research grants from Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, Portola Pharmaceuticals, and United Therapeutics, all unrelated to this work. The other authors declare no competing interests.

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系統的レビューとメタ分析を使用して、COVID-19の治療におけるヒドロキシクロロキンの有効性に関する論争を克服することを目指しました。

＜方法＞

PubMed、Scopus、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Google Scholar、およびmedRxivプレプリントデータベースで、COVID-19とヒドロキシクロロキンのすべての利用可能なMeSH用語を使用して体系的な検索を実行しました。

2人の著者が、関連するチェックリストを使用して独立して研究の質を選択および評価しました。

含まれている研究からデータが抽出され、CMA v2.2.064を使用して分析されています。

異質性もI二乗検定を使用して評価されました。

＜結果＞

4件の臨床試験と3件の観察研究を含む7件の研究が研究に参加しました。

臨床試験のメタアナリシスの結果は、HCQレジメンによる標準治療を受けた患者とHCQなしの標準治療を受けた患者との間に有意差がなかったことを示しました（RR：1.44、95％CI、0.80-2.59）。

CTスキャンの所見は59％（95％CI 0.15-0.92）で改善し、RT-PCR後の鼻咽頭ウイルス培養はヒドロキシクロロキンを投与された患者の76％（95％CI 0.56-0.89）で陰性でした。

観察研究のメタ分析により、

75％（95％CI、0.54-0.88）の患者が退院し、

34％（95％CI、0.07-0.14）が集中治療室に入院し、

1.5％（95％CI、 0.03-0.83）が死亡した。

＜結論＞

この研究では、COVID-19患者の治療に対するHCQに関する臨床的利点は示されていません。

ただし、より信頼性の高い結果を得るには、さらに大規模な臨床試験を考慮する必要があります。

Hydroxychloroquine Versus COVID-19: A Rapid Systematic Review and Meta-Analysis

Amir Shamshirian, View ORCID ProfileAmirhossein Hessami, View ORCID ProfileKeyvan Heydari, View ORCID ProfileReza Alizadeh-Navaei, View ORCID ProfileMohammad Ali Ebrahimzadeh, View ORCID ProfileRoya Ghasemian, Elham Aboufazeli, View ORCID ProfileHananeh Baradaran, Keyvan Karimifar, Aida Eftekhari, View ORCID ProfileDanial Shamshirian

doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.14.20065276

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20065276v1

Background: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) has become a major global issue with rising the number of infected individuals and mortality in recent months. Among all therapeutic approaches, arguments have raised about hydroxychloroquine efficacy in treatment of COVID-19. We aimed to overcome the controversies regarding effectiveness of hydroxychloroquine in treatment of COVID-19, using a systematic review and meta-analysis. Methods: A systematic search was performed in PubMed, Scopus, Embase, Cochrane Library, Web of Science, Google Scholar and medRxiv pre-print database using all available MeSH terms for COVID-19 and hydroxychloroquine. Two authors selected and assessed the quality of studies independently using related checklists. Data have been extracted from included studies and analyzed using CMA v. 2.2.064. heterogeneity was also assessed using I-squared test. Results: Seven studies including four clinical trials and three observational studies have entered into the study. The results of meta-analysis of clinical trials showed that there were no significant differences between patients who received the standard treatment with HCQ regimen and the patients that received the standard treatment without HCQ (RR: 1.44, 95% CI, 0.80-2.59). CT-Scan findings improved in 59% (95% CI 0.15-0.92) and nasopharyngeal culture following RT-PCR resulted negative in 76% (95% CI 0.56-0.89) of patients received hydroxychloroquine. Meta-analysis of observational studies showed 75% (95% CI, 0.54-0.88) of patients were discharged from the hospital, 34% (95% CI, 0.07-0.14) admitted to intensive care unit and 1.5% (95% CI, 0.03-0.83) have expired. Conclusion: This study indicated no clinical benefits regarding HCQ for treatment of COVID-19 patients. However, further large clinical trials should be taken into account in order to achieve more reliable findings.